L. Serrano D.M.V.;Ph.D
Abordar el tema de biodisponibilidad de antimicrobianos, significa estudiar un factor de la farmacocinética que hace relación al grado de absorción que tiene el antimicrobiano escogido. Como se sabe, algunos antimicrobianos no se absorben a través del intestino, mientras otros lo hacen en diferentes grados o porcentajes, por eso en la farmacocinética se habla de porcentaje de absorción.
La absorción varia entre las diferentes sales del mismo antibiótico, como ejemplo tomemos el fosfato de tilosina y el tartrato de tilosina; estas diferencias son muy importantes de conocer en la formulación de los productos y así mismo en las indicaciones.
Un factor esencial en la absorción de los medicamentos, es el grado de disolución; para el caso de los medicamentos disueltos en agua, esta circunstancia se considera que no existe, pues se buscan sales que se disuelvan en la misma.
La biodisponibilidad, podría definirse como la cantidad (o extensión) de droga administrada, en determinada forma farmacéutica, que llega a la circulación sistémica en forma intacta. Este parámetro farmacocinético es el primero en determinar la relación dosis - efecto, o dosis - intensidad de acción.
Partiendo de la biodisponibilidad podemos llegar a la determinación de la bioequivalencia. El concepto de bioequivalencia, compara dos productos farmacocinéticos, sobre la base de sus perfiles de concentración plasmática, con relación a su grado de absorción y que deben producir la misma respuesta terapéutica. Así dos preparaciones serán bioequivalentes cuando el grado y extensión de la absorción del ingrediente activo son estadísticamente equivalentes. Los parámetros mas utilizados incluirán c. máx, t. máx., AUC, (Area Bajo la Curva). En avicultura, un escrito reciente muestra como 4 marcas diferentes de enrofloxacina muestran 4 perfiles cinéticos diferentes, no existiendo bioequivalencia entre sí. (Sumano L.H., et al 2001).
La biodisponibilidad de un fármaco entregado en premezcla, para adicionar al alimento, es completamente diferente al mismo fármaco solubilizado en el agua de bebida que se dosifica en forma de medicación pulsatil, o en el agua en forma continua. Vale la pena insistir como ya se hizo en una presentación anterior, que el antibiótico entregado a través del alimento, no es método o forma adecuada para tratar enfermedades sistémicas agudas, por su lenta absorción, además el ave o cualquier animal enfermo disminuye su consumo, en mayor proporción que al consumo de agua.
Partiendo de la base de los antimicrobianos se utilizan básicamente para el tratamiento de enfermedades sistémicas, ej: colibacilosis, pasteurellosis, se hace un recuento rápido de la biodisponibilidad, por grupos farmacológicos, ej: macrólidos, aminoglicosidos, quinolonas.
QUINOLONAS
El desarrollo de las quinolonas ha sido inmenso tanto en la medicina humana como veterinaria.
En las aves, se han utilizado: enrofloxacina, danofloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, sarofloxacina, difloxacina, marbofloxacina principalmente, otras de vieja generación han sido la flumequina y el ácido oxolinico.
Modernamente se cuestiona su uso en el ámbito veterinario por los riesgos de resistencia hacia la parte humana, pero este tema no es motivo de la presente presentación, por lo cual no se tratará.
Los estudios con enrofloxacina, muestran que esta quinolona, se absorbe bien, con una biodisponibilidad oral del 65 - 70%, la mayoría de las quinolonas aviares toman como punto de referencia este compuesto por ser el más conocido.
Los estudios más recientes compararon la danofloxacina con la enrofloxacina en pollos de engorde (Knoll et al 1999), usando una dosis de 5 mg/kg para la primera y 10 mg/kg para la segunda. La biodisponibilidad oral, para la danofloxacina fue del 99% contra 89% de la enrofloxacina, estos valores nos indican que ambas quinolonas se absorben bien a través del agua de bebida. La vida media a través de la vía oral, de ambos productos es muy similar, 6,62 hs para danofloxacina y 5,81 hs para enrofloxacina indicando que la rata de eliminación es muy similar. Ambas drogas en el ámbito tisular excedieron las concentraciones plasmáticas, indicando buena distribución, siendo superior la danofloxacina. Las concentraciones plasmáticas fueron más altas con enrofloxacina, pero la dosis de esta era de 10 mg/kg, comparada con 5 mg/kg de la danofloxacina. Se considera que ambas drogas ejercen un efecto similar con las dosis sugeridas, sin embargo, Carli et al 1997 y Charleston et al 1998, consideran que la enrofloxacina a la dosis de 10 mg/kg es superior a la danofloxacina, a la dosis de 5 mg/kg.
Otra quinolona muy usada en varios países es la ciprofloxacina. Es conocido que la ciprofloxacina es el metabolito activo de la enrofloxacina, y se considera que la ciprofloxacina es microbiológicamente más activa que la enrofloxacina. Una evaluación cinética de la ciprofloxacina, fue hecha por Atta y Sharif (1997) en pollos.
La biodisponibilidad de la quinolona en pollos de 1,2 kg de peso fue de un 70%, similar a la enrofloxacina, y la dosis empleada que fue 5 mg/kg, conduce a niveles séricos arriba del MIC por 24 horas. Otros estudios con esta quinolona, han sido hechos por García Ovando y Asociados (1999) quien comparó la ciprofloxacina con la enrofloxacina y encontró que la ciprofloxacina tiene una vida media menor que la enrofloxacina, que su volumen de distribución es mayor y que por su mayor depuración, el tiempo de retiro es menor.
La norfloxacina es una quinolona usada en varios países. Los estudios en aves demuestran que este producto se absorbe relativamente bien y que la dosis sugerida para la norfloxacina es de 10 mg/kg en pollos. El nicotinato de norfloxacina usa dosis mayores.
La ofloxacina ha sido estudiada en aves por Liu y Funk (1997) y se encontró que con una dosis de 10 mg/kg, este antibacteriano tenía una absorción completa, una amplia distribución y una lenta eliminación, con una vida media, (oral) de cerca de 6 horas.
La sarafloxacina, como otras quinolonas, se absorbe bien en el ámbito digestivo, y tiene la ventaja de tener un tiempo de retiro muy corto (1 día), la actividad clínica, es inferior a la de la enrofloxacina, de acuerdo a los estudios de Charleston y Asociados (1998). Sin embargo, la compañía productora, ha retirado el fármaco del mercado, por acuerdo con la F.D.A., organismo que ha prohibido el uso de las quinolonas en aves en los E.E.U.U.
La difloxacina, es bien absorbida en aves, vía oral, y las máximas concentraciones sanguíneas se obtienen entre 1 - 2 horas post administración (Emea 1995). De acuerdo a estos estudios, con la misma dosis, los niveles plasmáticos en pavos, son 3 a 4 veces más bajos que en pollos, indicando una menor biodisponibilidad en pavos (56%) y un mayor volumen de distribución, comparada con la biodisponibilidad observada en pollos (92%).
Metabólicamente la difloxacina se transforma una parte a sarafloxacina, que se excreta por la orina. La dosis aprobada para pollos es de 10 mg/kg/día, por 5 días.
Los estudios de Dijkstra (1997), con 10 mg/kg vía agua de bebida, en medicación pulsatil, mostraron que la quinolona se absorbe rápidamente, y que la concentración sérica es mayor en 2 - 4 veces, comparada con la medicación continua.
El uso de las quinolonas en los animales especialmente los de consumo, ha generado una gran discusión; algunos países están estudiando su eliminación y otros su mayor control, tal controversia, no es motivo de este artículo, por lo tanto el autor se abstiene de ampliar el tema.
FENICOLES
Otro grupo de antibiótico, que ofrece nuevos productos al campo de la avicultura, es el de los fenicoles o derivados del cloranfenicol. Entre estos productos se encuentran el tianfenicol y el florfenicol.
El tianfenicol, en un producto más antiguo que el florfenicol y poco se ha utilizado en veterinaria; el antibiótico ha sido utilizado principalmente en Europa y otros países, más no en los E.E.U.U. Ofrece un espectro similar al cloranfenicol, sin los riesgos de toxicidad del mismo.
Se conoce que el tianfenicol tiene una buena absorción oral, en gallinas y pollos; los estudios de Romani y Asociados (1999) en ponedoras vía oral con 40 mg/kg, muestran una biodisponibilidad oral de 73%, mientras Ocampo y colaboradores (2000) reportan un 80% en pollos con una dosis de 20 mg/kg. La vida media obtenida a través de los estudios por vía intravenosa en ponedoras es de 7,8 h, mientras en pollos es de 1,7 h, también por vía intravenosa, y de 15 hs por administración en el alimento (no en agua), la concentración plasmática es bastante alta cuando se administra el antibiótico en el agua de bebida en pollos, obteniéndose un valor de 28,8 mg/ml, que habla de por sí de una buena biodisponibilidad oral. Los estudios de Ocampo y colaboradores (2000) sugieren un periodo de retiro en pollos de 48 hs.
El florfenicol es el moderno derivado del cloranfenicol y ha sido recomendado en enfermedades respiratorias del ganado vacuno y en cerdos; por su actividad contra gérmenes gram negativos merece ser tenido en cuenta en la terapéutica aviar y es así como se está utilizando en algunos países.
Los estudios cinéticos de Afifi y Abo El Sooud (1997) con dosis de 30 mg/kg administrados por vía I.V., I.M. y oral, presentan una biodisponibilidad oral del 55%, y las concentraciones sanguíneas pico por vía oral son muy similares a las obtenidas por vía I.M. (3,20 mg/ml oral) y 3,82 mg/ml I.M.). La eliminación del compuesto es rápida, la vida media por I.V. es de 173 minutos y los autores informan que no se observan residuos en los tejidos y plasma después de 72 hs.
De utilizarse en aves, este antibiótico es necesario no subdosificarlo, pues ya en E.E.U.U., se informa de cepas existentes en pollos sin haber sido aprobado para uso en aves. (Keyes et al 2000).
La dosis parenteral del florfenicol en vacunos y porcinos, es de 20 mg/kg, vía intramuscular, por lo tanto el autor de este artículo, no está de acuerdo en disminuir en ningún momento la dosis por debajo de este nivel en los pollos, hasta no tener estudios cinéticos concluyentes que conlleven a la utilización de dosis menores, pues el autor ya conoce de casos de recomendación inferiores con el fin de reducir costos.
MACROLIDOS Y LINCOSAMIDAS
Los macrólidos más usados en medicina aviar son la tilosina, la espiramicina, la eritromicina, y en los últimos años aparece como prometedor la tilmicosina.
La tilosina es quizás el compuesto más conocido, es necesario hacer referencia a que este antibiótico tiene 2 sales de uso en avicultura, el tartrato y el fosfato. En términos de biodisponibilidad se considera que el fosfato tiene una bajísima absorción (Huber W.G. 1988), y esa es la razón por la cual esta sal se ha utilizado siempre como promotor de crecimiento; por lo tanto no pueden esperarse adecuadas concentraciones séricas con este antibiótico, así se incremente la dosis.
El tartrato es la sal utilizada principalmente como antimicoplasmático en el agua de bebida; su absorción se considera adecuada por este medio, aunque inferior a la Tiamulina.
La tilmicosina es el macrólido de más reciente introducción al mercado aviar. Los estudios de Warren et al (1997), utilizando 75 mg/l, en pollos de 3 - 4 semanas, sugieren una buena absorción oral, ya que los niveles del antibiótico detectados en los pulmones y sacos aéreos a las 6 horas, post administración, excedían los valores MIC, del Micoplasma gallisepticum y M. sinoviae.
La dosis promediada de tilmicosina por el consumo de agua estaría en unos 15 - 20 mg/kg/día. Este producto como otros macrólidos se elimina por la bilis (Emea 1997). Los fabricantes de este antibiótico están ofreciendo este antibacteriano, en presentación de premix para uso en porcicultura; de usarse tal premix en avicultura debe pensarse que la dosis no puede ser en ningún a los 20 mg/kg, que es la dosis sugerida para aves, y que la absorción será más lenta, y que en este caso la aplicación del premix será más de tipo profilactico, que de tratamiento.
Las principales lincosamidas conocidas son la lincomicina y la clindamicina; de estas la mas utilizada en avicultura es la lincomicina. Este antibiótico en su espectro es muy activo contra gérmenes gram positivos y muestra actividad contra micoplasma, pero con una potencia inferior a la tiamulina y tilosina.
Estudios de farmacocinética de lincomicina en aves son escasísimos, hay muchos estudios clínicos, pero una valoración cinética en aves no existe, al menos para el conocimiento del autor.
La lincomicina tiene una absorción de solo el 35% cuando se compara con la clindamicina, estas cifras corresponden a estudios de farmacología humana, por lo tanto se considera que la absorción oral es limitada en aves.
Otros estudios en humanos informan de biodisponibilidad oral del 25 - 50% (Emea 1998). Se usa asociada con la espectinomicina, pero este antibiótico también tiene una escasa absorción (7%), pues es un aminociclitol, así que este antibiótico permanece, en el tracto gastrointestinal cuando se administra vía oral. Los estudios farmacológicos llevados a cabo en cerdos, administrando la espectinomicina a razón de 44 mg/kg por 8 días, mostraron que los niveles plasmáticos estaban por debajo del límite de cuantificación (0,1 mg/ml) por la técnica de HPLC, indicando una pobre absorción del antibiótico vía oral, (Emea 2000); es posible por lo tanto que una situación similar se presente en aves.
La lincomicina marcada con Carbono 14, en pollos, simulando una dosis de 1 mg/animal/día, vía oral, por 35 días, 75% de la dosis fue radiométricamente detectada en las heces, 1 a 3 días después de dosificado, (Emea 2000); esto demuestra la limitada absorción oral de la lincomicina; y quizás esta limitada absorción hace que la clindamicina, otra lincosamida, se use más extensamente en humanos y en perros, que la misma lincomicina. La biodisponibilidad vía parenteral es otro asunto y en este artículo no se tratará sobre la misma.
TETRACICLINAS
La oxitetraciclina y la clortetraciclina siguen siendo las tetraciclinas de mayor uso, por su favorable precio; en términos de absorción, la oxitetraciclina se absorbe mejor que la clortetraciclina. (Ziv 1997).
La doxiciclina, ha sido estudiada en el ámbito aviar en los últimos 6 años y han aparecido varios trabajos. Anadon y Asociados (1994) usando una dosis de 20 mg/kg encontró que este antibiótico tiene una biodisponibilidad oral del 41%, pero la absorción oral es rápida y una concentración máxima (c. máx.) de 54 microgramos/ml a un tiempo máximo (t. máx.) de 0,35 h; quiere decir que el antibiótico alcanza rápidamente la circulación en altas concentraciones. De acuerdo a los estudios se recomienda una dosis de 20 mg/kg, y con 4 días continuos de medicación, el tiempo de retiro se estima en 5 días.
Semjen y Asociados (1994), en otro estudio, con 15 mg/kg, en pollos de 2,3 - 2,8 kg, vía oral en forma de bolo, informa de una concentración máxima (c. máx.) de 8,48 mg/ml, con un t. máx. de 87 minutos y una vida media de 409 minutos, y menciona que la absorción es más rápida y en mayor extensión que con la clortetraciclina con la cual se comparó y considera que este antimicrobiano ofrece buenas perspectivas.
La doxiciclina en pavos también se absorbe bien, de acuerdo a los estudios de Santos y Asociados (1997).
Vale la pena recordar que las tetraciclinas se quedan con iones de Calcio, Magnesio, Hierro y Aluminio, disminuyendo así su biodisponibilidad, por lo tanto las aguas duras inciden bastante en la absorción. La doxiciclina no es interferida en su absorción por los iones de calcio.
BETALACTAMICOS
La ampicilina tiene una pobre absorción oral en aves y por ende su utilización no es aconsejable en aves; su congénere, la amoxicilina ha mostrado tener mejor efecto.
La amoxicilina ha sido estudiada en detalle por Anadon et al (1996) en pollos de engorde. La vida media por vía intravenosa a la dosis de 10 mg/kg es de 8,17 horas.
Por la vía oral, la biodisponibilidad fue calculada en 63%, la vida media y el tiempo de resistencia media (MRT) fueron de 9,1 y 12,2 horas respectivamente. La dosis oral mínima de 10 mg/kg, permite obtener concentraciones séricas, que superan el MIC promedio de E. Coli, por 24 horas; según el autor, el antibiótico se absorbe rápidamente aunque en forma incompleta. La máxima concentración sérica alcanzada fue de 160 microgramos/ml a la primera hora post administración oral. La vida media en la especie aviar, es mayor a la vista en perros, palomas, ovejas y cabras.
La potenciación de la amoxicilina con el ácido clavulanico, que ha revivido la utilización de la amoxicilina en medicina humana, ha sido estudiada recientemente en pollos de engorde.
La mezcla 4:1 de amoxicilina y ácido clavulanico, ha sido administrada en medicación pulsatil y continua a pollos de 4 - 5 semanas (Ziv et al 1997). La dosis de 400 mg de amoxicilina y 100 mg de A. clavulanico por litro de agua produjo niveles séricos de amoxicilina iguales o superiores al MIC de muchos patógenos resistentes a la amoxicilina. La medicación pulsatil dio origen a niveles inmediatos y altos, que indica buena absorción oral, para ambos compuestos.
Es de tener presente, que en muchos laboratorios que hacen estudios de sensibilidad microbiana, se usan sensidiscos de amoxicilina - ácido clavulanico, en vez de amoxicilina sola; los resultados de sensibilidad son diferentes para ambos casos, siendo la sensibilidad menor para la amoxicilina sola, en la práctica clínica esta circunstancia tiene gran importancia pues en avicultura no existe producto con ácido clavulanico.
FOSFOMICINA
La fosfomicina se utiliza bastante en la América Latina, su actividad antimicrobiana cubre gérmenes, principalmente gérmenes gram negativos y algunos gram positivos.
Normalmente se usa la sal cálcica a razón de 40 mg/kg. Los estudios de Colussi and Colussi (2000) con fosfomicina con tritium como marcador, en 5 ml de agua, muestran una rápida absorción oral, con un pico máximo en concentración sanguínea a 1,5 h, el producto se elimina rápidamente, y a las 72 horas post administración el 70% de la dosis es eliminada, y a las 168 horas no se encuentran niveles detectables en músculo. El antibiótico, presenta entonces, una buena absorción oral, aunque no se conocen valores de vida media, por esta vía.
La farmacocinética de este antibiótico en aves, ha sido estudiada por Aramayona y Asociados (1997) en España. La inyección intravenosa de 10 mg/kg en pollos broiler condujo a una vida media calculada en 112 minutos, con un volumen de distribución de 575 ml/kg. La administración oral de 150 microg/ml dio origen a niveles séricos relativamente altos (6,1 mcg/ml).
SULFONAMIDAS - TRIMETOPRIM
Las sulfonamidas todavía tienen un papel en la terapéutica aviar, al ser mezcladas con el trimetoprin.
Sin embargo es necesario mencionar que cada sulfonamida tiene una vida media y una biodisponibilidad diferente, por lo tanto a manera de ejemplo, el comportamiento cinético de la sulfadiazina es diferente a la sulfomonometoxina, sulfametoxazol, y otras; esta circunstancia no siempre es tenida en cuenta por los fabricantes y los veterinarios que consideran que todas las sulfas son iguales; pueden tener el mismo mecanismo de acción, pero su cinética es variable, y la misma es también diferente, entre las distintas especies de animales domésticos.
Su asociación con el trimetoprin incrementó el poder antibacteriano, pero la cinética del trimetoprin en las aves es diferente al de muchas sulfas. La vida media del trimetoprin es muy corta en las aves, generalmente esta en el orden de 2 - 3 horas.
Por la cinética diferente del trimetoprin, Losher et al (1990), considera que la asociación sulfa - trimetoprin en posición 5 ó 1, debe modificarse, circunstancia con la que el autor esta de acuerdo. La absorción del trimetoprin es buena en el ave y se ha demostrado que la difusión tisular es excelente gracias a la liposolubilidad; además el trimetoprin tiene una potencia antimicrobial mayor que las sulfonamidas.
El autor ha usado proporciones 4:1 y 3:2, es decir más trimetoprin y menos sulfonamida, en aves, con excelentes resultados clínicos; además la toxicidad del trimetoprin es menor que la de las sulfas.
Desde el punto de vista cinético, no todas las mezclas sulfas - trimetoprin se comportan iguales. Un ejemplo de tal apreciación es el estudio de 3 combinaciones sé sulfa - trimetoprin llevado a cabo por Sumano y Ocampo (1987) que encuentra niveles séricos muy diferentes entre los 3 compuestos, y considero por los resultados de sus estudios que la sulfacloropiridazina, es superior a la sulfadoxina y al sulfametoxazol.
Si bien la asociación sulfa - trimetoprin ha disminuido su uso por la resistencia que les ha aparecido, valdría la pena pensar en mejorar su proporción y asociarla con trimetoprin u otro derivado del mismo, que tengan al menos vida media similar con la sulfa escogida de modo que la sinergia antibacterial se mantenga por un mayor número de horas.
TIAMULINA
La tiamulina muestra una buena absorción oral, a través de los estudios realizados en pollos y cerdos. (Laber & Schutze 1997). En un estudio comparativo frente a la tilosina en aves, administrando los 2 antimicoplasmicos en el agua de bebida, la absorción de la tiamulina fue varias veces superior a la tilosina y por ende las concentraciones plasmáticas fueron más altas, vale la pena resaltar que las concentraciones por litro de agua de bebida eran inferiores con la tiamulina. (Ziv 1980).
La administración del antibiótico, bajo la forma de premix, ofrece buena biodisponibilidad, pero no igual a cuando se administra en agua de bebida.
AMINOGLICOSIDOS
Los aminoglicosidos más conocidos en el campo aviar son la neomicina, la kanamicina, la gentamicina y la apramicina. Como antibióticos aminoglicosidos, estos antibióticos tienen bajísima absorción oral y su uso por esta vía no permite obtener niveles séricos; por lo tanto su uso sería para combatir enfermedades en el ámbito entérico.
LACIDES SERRANO VEGAkyrovet@neutel.com.co
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Fuente: apavic.com
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